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二选择性5羟色胺再摄取抑制剂（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第三节

抗抑郁药

抗抑郁药（antidepressantdrugs）是一类主要用于治疗各种抑郁障碍的药物，通常不会提高正常人情绪。这类药物并不是诊断或疾病特异性的，除了能治疗各类抑郁障碍外，也常用于治疗广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、恐惧障碍、强迫障碍、躯体形式障碍、创伤后应激障碍、经前期烦闷障碍、进食障碍以及慢性疼痛等。

一、概述

（一）抗抑郁药的分类

抗抑郁药根据作用机制或化学结构的不同分为以下几类：①选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）；②5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）；③多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（dopaminenorepinephrinereuptakeinhibitors，DNRIs）；④选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）；⑤5-羟色胺调节剂（serotoninmodulators）或5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂（serotoninantagonistandreuptakeinhibitors，SARIs）；⑥去甲肾上腺素和5-羟色胺调节剂（norepinephrine-serotoninmodulator）或a

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肾上腺素受体拮抗剂（a

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norepinephrinereceptorantagonist）或去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（noradrenergicandspecificserotonergicantidepressant，NaSSA）；⑦褪黑素能抗抑郁药（melatonergicantidepressant）；⑧三环和四环类抗抑郁药（tricyclicandtetracyclicantidepressants，TCAs）；⑨单胺氧化酶抑制剂（monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）。TCAs和MAOIs属传统的第一代抗抑郁药，其他均为新型的第二代或第三代抗抑郁药。

（二）抗抑郁药的作用机制

抗抑郁药的作用机制，除褪黑素受体激动剂外，均以增强中枢单胺神经递质系统功能为主。中枢单胺神经递质包括吲哚胺类的5-羟色胺（serotonin，5-HT）以及儿茶酚胺类的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）。TCAs、SSRIs、SNRIs、DNRIs、NRIs和SARIs是阻滞1种或2种，甚至3种单胺神经递质的胞体膜和突触前膜上的转运体，增加胞体间隙和突触间隙相应递质浓度。这些抗抑郁药阻滞5-HT、NE和DA再摄取的作用是有差异的。抗抑郁药对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用药后则可以降低受体的敏感性和减少受体数量（即受体下调作用），这与抗抑郁药的临床效应滞后（用药2～3周后起效）密切相关。例如，5-HT再摄取的抑制，首先是增加胞体部位突触间隙内源性5-HT水平，通过下调突触前胞体膜上的5-HT

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自身受体，增加末梢释放5-HT，进而下调突触后膜受体，最终发挥抗抑郁作用。此外，MAOIs是抑制单胺氧化酶，减少突触前膜以及突触间隙的单胺递质失活；α

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肾上腺素受体拮抗剂则是阻滞突触前α

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自身受体，促进神经末梢NE和5-HT的释放。

（三）抗抑郁药的选择

在抗抑郁药治疗中，尽管一些研究提示某种作用机制优于另一种，但没有可重复或强有力证据确立具有临床意义的差别。对多数患者而言，抗抑郁药的治疗效果，在不同类别之间和同一类别之内，总体上是相当的。抗抑郁药临床应用的有效率通常为50%～75%，但有证据表明，与轻中度抑郁患者相比，重度抑郁患者的疗效更大地优于安慰剂。缓解率的资料较少充分证据或存在发表偏倚。虽然如此，抗抑郁药治疗在导致特定不良反应如性功能障碍、镇静或体重增加方面的确存在差异。所以，抗抑郁药的初始选择将极大地取决于药物的耐受性、安全性和费用。其他因素包括患者的喜好，既往药物治疗史，药物的半衰期，共患的精神疾病或躯体疾病，以及与血浆蛋白结合或通过细胞色素P450酶代谢相关的药物相互作用（见表28-4和表28-5）。基于这些考虑，以下抗抑郁药对多数患者是最佳选择：SSRIs、SNRIs、米氮平和安非他酮。有效治疗抑郁症的抗抑郁药的起始剂量和常用剂量范围见表28-6。

（四）抗抑郁药的不良反应

不同不良反应发生的可能性，在不同类别、不同亚类甚至每一抗抑郁药之间各不相同。不过，多数新型抗抑郁药比TCAs耐受性更好，过量时更安全。当某一抗抑郁药治疗期间发生不良反应，处理措施是减少该药的剂量或换用与该不良反应无关的另一抗抑郁药。如安非他酮可以用于某个SSRI药物所致性功能障碍患者。当减量或停用某药无效时，可以选择进一步的措施。由于潜在的药物-药物相互作用知识正在不断更新，为正在服用其他药物的患者选择某一抗抑郁药之前，查阅或咨询时常更新的药物信息是有帮助的。

5-羟色胺综合征推测系脑内5-HT高水平所致。尽管该综合征可见于一个或多个5-HT能药物应用时，但MAOI与另一个5-HT能药物合用时最常见和最严重。因此，从某一抗抑郁药换用MAOI以及MAOI换用另一抗抑郁药时，由于拟停用药物的持续作用，必须给予极大关注。在应用MAOI之前和之后，清洗期是必不可少的。如果临床医生选择停用单胺再摄取阻断类抗抑郁药（如SSRI、SNRI、TCA）并替换为某个MAOI，两药换用期间最好至少2周的清洗期可以避免毒性相互作用。SSRI类的氟西汀及其代谢产物的半衰期更长，换用某个MAOI之前需要5～6周或者更长的清洗期。

二、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）是20世纪80年代以来，陆续开发并试用于临床的一类新型抗抑郁药物。目前常用的SSRIs有6种：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。这类药物主要是选择性抑制突触前膜上的5-HT转运体，阻滞5-HT的回收，对NE影响很小，几乎不影响DA的回收。

（一）氟西汀

1.药理与代谢

氟西汀（fluoxetine）口服后几乎全部吸收，一次服药40mg后达峰时间为6～8个小时，由于肝脏的首过效应，其口服生物利用度为72%～90%。食物不影响吸收，但可能延缓吸收1～2个小时。在体外，氟西汀浓度在200～1000ngml时蛋白结合率约95%。氟西汀和具有生物活性的代谢产物去甲氟西汀的分布容积为20～45Lkg，血浆清除率分别是20Lh和9Lh。氟西汀分布广泛，包括乳汁中也有分布。

氟西汀是R-氟西汀和S-氟西汀两个对映体的消旋混合物，两者对5-HT的抑制作用几乎相等。S-氟西汀对映体清除较慢，因此达稳态后血浆中以此为主。氟西汀在肝脏中经去甲基作用产生唯一具有生物活性的去甲氟西汀和其他代谢产物。在动物试验中，S-去甲氟西汀与R-或S-氟西汀本质上是等效的，但R-去甲氟西汀的活性显著减低。肝脏代谢产生的无活性的代谢产物可经肾脏排出。CYP2D6酶活性缺乏的个体，即所谓的慢代谢型，在白种人群中约占6%～8%，S-氟西汀代谢速度较慢，而R-氟西汀的代谢不受影响。由于S-氟西汀的代谢较慢，其浓度会高于普通人群，但S-去甲氟西汀浓度较低。而S-氟西汀、R-氟西汀、S-去甲氟西汀以及R-去甲氟西汀的浓度总和近似等于CYP2D6活性正常者。

表28-4抗抑郁药代谢的细胞色素P450酶

注：+++：专一底物；++：主要底物；+：次要底物

表28-5抗抑郁药物对细胞色素P450酶的抑制

注：+++：强抑制；++：中度抑制；+=弱抑制

表28-6抗抑郁药治疗抑郁症的起始剂量和剂量范围

续表

肝脏功能与氟西汀代谢密切相关，一些肝硬化患者半衰期显著延长，肝硬化患者半衰期均值增加至7.6天，而健康人为2～3天。去甲氟西汀增至12天，健康人为7～9天。因此肝病患者给药剂量应减少。

2.临床应用与不良反应

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